高钙血症：病因、诊断、治疗

  高钙血症（定义为血钙水平 10.5 mg/dl 或 2.5 mmol/L）是一个重要的临床问题。在众多引起高钙血症的病因中，原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）和恶性肿瘤最常见，占 80%~90%。PHPT是普通人群中高钙血症的主要病因，约占 60%左右的病例，而恶性肿瘤是住院患者的主要病因，约占 54%~65% 的病例。癌症患者约 30% 有高钙血症，预后较差。

  高钙血症的临床表现受起病速度和严重程度的影响。症状没有特异性，包括：乏力、虚弱、恶心、呕吐、腹痛、骨痛，严重者有多尿、意识不清和昏迷。高钙血症可导致心律不齐、肾血管收缩、容量减少伴急性肾损伤（AKI）和肾性糖尿病性尿崩症（NDI）。

  与高钙血症有关的常见情况常被分为两类：甲状旁腺激素（PTH）水平升高和 PTH 水平被适当抑制。

  PTH 依赖的过程包括：甲状旁腺腺瘤或增生导致的 PHPT，少见的分泌 PTH 的肿瘤和家族性低尿钙高血钙症（FHH）。

  非PTH 依赖的情况包括：大多数恶性肿瘤相关的高钙血症（MAH）、维生素 D 中毒、肉芽肿性疾病、维生素 A 中毒、甲状腺毒症和乳碱综合征。

  （1）肿瘤细胞 PTH 相关肽（PTHrP）产生过多（恶性肿瘤体液性高钙血症 HHM）；

  （2）淋巴瘤将维生素 D 转化为 1,25 二羟维生素 D 过多，导致肠道钙的吸收增加（吸收性高钙血症）；

  （3）肿瘤转移或多发性骨髓瘤通过分泌局部 PTHrP 和其它因子导致骨溶解（局部的骨溶解）；

  （4）（少见）肿瘤细胞分泌 PTH 过多（甲状旁腺腺癌或异位甲状旁腺激素产生）。

  轻度高钙血症患者[钙浓度超过正常上限但12mg/dL(3mmol/L)]可能无症状或诉非特异性症状，如便秘、乏力及抑郁。血清钙浓度中度升高，即为12-14mg/dL(3-3.5mmol/L)时，患者可能长期耐受良好，但急剧升⾼至该浓度可能引发明显的症状，包括多尿、烦渴、脱水、厌⻝、恶心、肌无力及神志改变。对于重度高钙血症患者[钙浓度14mg/dL(3.5mmol/L)]，这些症状常常加重。

  神经精神障碍：高钙血症和许多轻度神经精神障碍相关，多见于原发性甲状旁腺功能亢进患者。最常见的症状为焦虑、抑郁及认知功能障碍。有报道称在纠正甲状旁腺功能亢进后，这些症状中的部分或全部得到一定的改善。任何原因引发的重度高钙血症[钙14mg/dL(3.5mmol/L)]患者都也许会出现更严重的症状，包括嗜睡、意识模糊、木僵及昏迷。这些症状更也许会出现于老年患者及血钙浓度快速升⾼的患者。

  胃肠道异常：常发生胃肠道症状，如便秘、厌食及恶心。便秘可能与平滑肌张力降低和/或自主神经功能异常有关。胰腺炎和消化性溃疡病无另外的胃肠道症状常见。⽬前提出的胰腺炎发生机制包括胰管钙沉积和钙激活胰腺内的胰蛋白酶原。有报道显示，原发性甲状旁腺功能亢进所致高钙血症的患者可出现消化性溃疡病，其原因可能是钙诱导的胃泌素分泌增加。

  肾功能障碍：最重要的肾脏表现为多尿(远端小管浓缩能力降低所致)、肾结石，以及急慢性肾功能不全。

  心血管疾病：急性高钙血症能直接缩短心肌动作电位，表现为QT间期缩短。尽管中度高钙血症对心脏传导或者对室上性或室性心律失常患病率的影响似乎没有临床意义，但在重度高钙血症患者中已经报道过心律失常。此外，还有报道称此类患者出现类似心肌梗死的ST段抬⾼。长期高钙血症(如原发性甲状旁腺功能亢进患者中)可导致其他心脏异常，包括钙沉积于心脏瓣膜、冠状动脉及心肌纤维，以及高血压和心肌病。

  肌肉骨骼症状：在甲状旁腺功能亢进患者的最初报道中，重度肌无力较显著。如今，大多数此类患者的情况并非如此，但是若进⾏检查，轻度肌无力可能较为显著(部分原因 为更早得到诊断)。肌无力可为其他原因(如恶性肿瘤)所致⾼钙⾎症的重要特征，但这可能是基础疾病的表现，⽽非仅由于高钙血症。恶性肿瘤或原发性甲状旁腺功能亢进所致高钙血症⾼钙血症的患者可出现骨痛。甲状旁腺功能亢进的患者也许会出现⽪质骨量减少。

  高钙血症的评估始于确证血钙水平升高。血清白蛋白水平低或高的患者的血清总钙水平不能反映具有生理活性的离子钙的含量。因此，用白蛋白水平校正血清钙或测定离子钙水平很重要。

  一旦证实高钙血症，应该详细询问病史和回顾用药史（包括：是否有补充维生素 D、服用中草药制剂、饮食摄入情况和之前的血钙水平）。长期存在无症状的轻度高钙血症（通常 12 mg/dl）往往提示 PHPT。在 MAH 中，当出现症状时基础疾病肿瘤往往都是晚期了。病史和体格检查可能引导做出正确的判断而实验室评估价值有限。

  实验室检查评估始于通过免疫放射或免疫化学发光分析法测定全段 PTH（iPTH）（见图 1）。iPTH 水平正常上限或升高通常是由 PHPT 所导致的，然而也还应该考虑到 FHH。iPTH 水平正常低限或降低（20pg/ml）与 非PTH 依赖的过程相一致。其它的检查还应该包括评估 HHM、维生素 D 过量和副球蛋白血症。

  高钙血症最常见的病因为PHPT和恶性肿瘤。对于持续高钙血症的患者，首先要考虑是不是由PTH介导。同时PTH相关的高钙血症是原发性甲状旁腺功能亢进引起，非PTH引起的高钙血症通常是由于潜在的恶性肿瘤、肉芽肿疾病或维生素D中毒引起。

  大部分原发性甲状旁腺功能亢进的患者血PTH 浓度超过正常范围。然而，有20%的原发性甲状旁腺功能亢进的患者PTH虽不超出参考范围上限，但有与高钙血症不匹配的升高。血清无机磷浓度和24h尿钙排泄的测定通常有助于PTH介导的疾病的诊断。低磷血症是由于PTH抑制肾近端小管对磷的重吸收引起。尽管低磷血症也可见于PTH相关蛋白（PTHrP）介导的高钙血症，但不见于其他非PTH相关的高钙血症。大部分原发性甲状旁腺功能亢进的患者24h尿钙排泄或者在正常范围的上限或者超过正常上限。然而，对于原发性甲状旁腺功能亢进此结果并不特异，也见于其他大部分问题造成的高钙血症。乳碱综合征、家族性低钙尿高钙血症或者服用噻嗪类利尿药的患者，24 h尿钙排泄通常低于100 mg。血清1，25(OH) 2 D（骨化三醇）浓度通常由于PTH介导的肾中25-(OH)D的1α羟化增加而升高。

  当高钙血症患者的进一步血清PTH浓度低时，进一步的检查考虑25-(OH)D,1,25-OH2D，PTH相关蛋白，血清TSH（对于甲状腺功能亢进）和维生素A的测定及血清蛋白电泳（多发性骨髓瘤）。

  PTH相关蛋白（PTHrP）是PTH受体的激动剂，是一种引起恶性肿瘤患者高钙血症的激素，可能由实体恶性肿瘤过度分泌而来。不同于PTH，PTHrP不诱导25-(OH)D向1,25-(OH)2D的转换。

  如果血PTHrP的浓度低，血25-(OH)D和1,25-(OH)2D需被测定。血25-(OH)D非常明显升高可见于维生素D中毒的患者，而血1,25-(OH)2D升高可见于肉芽肿性疾病和淋巴瘤等引起肾外25-(OH)D羟化增多的疾病。其中，结节病通常可通过胸部X线片或CT发现，表现为两侧肺门淋巴结病和网格状肺部浸润影。

  如果非PTH介导的高钙血症患者的维生素D和PTHrP水平不高，那么需检测血清蛋白电泳和血清TSH、维生素A水平。这种高钙血症的情况见于骨吸收增加（如多发性骨髓瘤、甲亢、维生素A中毒或长期制动）或肾功能不全情况下的钙摄入增加（乳碱综合征）。

  血清钙总浓度的增加通常是由于游离钙（离子钙）的增加，游离钙与生理作用相关。血清总钙偶尔可能由于钙结合蛋白的升高（如多发性骨髓瘤中钙结合旁蛋白升高），而游离钙比例仍然正常，这被称为假性高钙血症。

  家族性低钙尿性高钙血症（FHH）是一种罕见的常染色体显性遗传病为编码钙敏感受体的基因失活突变所致。通常由于偶然发现的高钙血症而发现，这些患者有低尿钙，尿钙排泄分数低于1%。FHH的患者有轻度的高钙血症，PTH正常或轻度升高。FHH的突变使钙敏感受体对钙的敏感性下降。因此，患者需要有高于正常范围的血钙，减少PTH释放，肾小管钙和镁重吸收的增加导致了高钙血症、低尿钙症和高镁血症。这些患者是无症状的，FHH为良性病，不需要治疗。所有的一级亲属需要测定是不是真的存在高钙血症，并必须要格外注意这不是原发性甲状旁腺功能亢进，不需要手术治疗。

  血清钙≥2.75 mmol/L，考虑高钙血症。确定高钙血症需两次血标本检查，同时应排除绑压带捆扎时间过长、血液浓缩和血清蛋白对钙测定值的影响。按血钙升高水平可将高钙血症分为轻、中和重度：

  高钙血症是多种疾病的并发症，治疗上主要是针对原发病做处理。卧床的患者应尽早活动，以避免和缓解长期卧床造成的高钙血症。血钙低于3.0 mmol/L时，可暂不处理，积极寻找、治疗原发病。建议这些患者避免可能加重⾼钙血症的因素，包括应⽤噻嗪类利尿剂和碳酸锂治疗、容量不够、长时间卧床休息或不活动以及⾼钙饮食(1000mg/d)。推荐充分补液(每日⾄少6-8杯水)，以最大限度地降低肾结石风险。定期随访。

  血钙浓度高于3. 5mmol/L时，称为高钙危象，此时不管有无症状必须紧急处理降低血钙，减少并发症，为原发病的病因寻找及治疗争取机会。

  ⑤理论上速尿可促进尿钙排泄，但最近的研究显示高钙血症患者应用袢利尿剂的效果有限或无证据。

  以200-300mL/h的初始速度静脉输注等张盐水以扩充血容量，然后调整输液速度，使尿量维持在100-150mL/h。如果患者不存在肾衰竭或心力衰竭，不推荐使用袢利尿剂直接增加钙排泄，因为该治疗可能会导致并发症，并且有其他抑制骨吸收(骨吸收是⾼钙血症的根本原因)的药物可供选择。

  一旦明确诊断，应尽早应用。二膦酸盐起效需2~4 d，达到最大效果需4~7 d，效果可持续1~3周。头对头的对照研究显示，无论在有效性还是维持的时间方面，唑来膦酸均优于帕米二膦酸盐。必要时，唑来膦酸可重复使用（8 mg）以控制高钙血症。最常见的副作用是短暂性发热和肌肉疼痛。

  ②鲑鱼降钙素剂量为2～8 U/kg，每6 h肌注或皮下注射1次，6 h内可使血钙降低0.25～0.5 mmol/L。

  给药后在几小时后复测血清钙水平。如果观察到血钙降低，说明患者对降钙素敏感，可每6-12小时重复给予降钙素(4-8IU/kg)。通常对血钙水平⾼于14mg/dL且有症状的患者使用降钙素，同时给予双膦酸盐类药物。

  降钙素联合生理盐水给药应该在12-48小时内明显降低血清钙浓度。双膦酸盐类药物会在用药第2-4日起效，因此能维持对高钙血症的控制。

  可用来医治由于血液系统恶性肿瘤如淋巴瘤和多发性骨髓瘤导致的高钙血症，也可用于治疗维生素D中毒或肉芽肿病导致的血钙升高。对于实性肿瘤或原发性甲旁亢所致的高钙血症无效。口服每日20~40 mg，或氢化可的松200～300 mg每日静脉滴注，共用3～5 d。

  对于过量给予或服⽤维⽣素D或者内源性骨化三醇(1,25-⼆羟维⽣素D，是维生素 D最具活性的代谢产物)生成过多相关的高钙血症，主要(非全部)的原因是膳食钙的吸收增加。骨化三醇生成增加可见于慢性肉芽肿性疾病(如结节病)患者，偶尔也可见于淋巴瘤患者。对于这类患者，糖⽪质激素通常可减少肺和淋巴结内活化单个核细胞的骨化三醇⽣成，从而在2-5日内降低血清钙浓度。

  5．地诺单抗：对于唑来膦酸治疗无效的⾼钙血症患者或因重度肾损害而禁用双膦酸盐类药物的患者，可选择地诺单抗：120mg，皮下给药，⼀周1次，持续4周，此后⼀月1次。在10日内，21例患者(64%)的血清钙降至11.5mg/dL(2.9mmol/L)。

  6．透析:用低钙或无钙透析液进行腹膜透析或血液透析降低血钙。少数很严重的有症状高钙血症患者有必要进行更积极的治疗。对于血清钙浓度为18-20mg/dL(4.5-5mmol/L)且有神经系统症状但循环稳定的患者，或并发肾衰竭的重度⾼钙血症患者，除上述治疗外，还应考虑血液透析。