PTH1R结构与功用获提醒

  世界尖端期刊《科学》日前宣布了中国科学院上海药物研讨所徐华强团队和王明伟团队、浙江大学根底医学院张岩团队以及美国匹兹堡大学医学院研讨团队的协作研讨成果——使用冷冻电镜技能精准解析了1型人源甲状旁腺激素受体（PTH1R）与Gs蛋白复合物的三维结构，提醒了其长效激活状态下的分子动力学机制，为创制医治骨质疏松症、甲状旁腺功用减退症和恶病质等疾病的新药奠定了坚实根底。

  甲状旁腺激素（PTH）是一种典型的内分泌激素，是调理血钙水平的要害因子，对保持肌体离子稳态和骨骼健全至关重要。PTH与在骨细胞和肾脏细胞中高表达的B类G蛋白偶联受体（GPCR）宗族成员PTH1R特异性结合后，可激活下流信号通路，调理体内的钙磷代谢。因而，PTH1R是公认的骨质疏松症医治靶点，相关药物已使用于临床。

  为精准解析PTH1R，上述团队的科研人员在徐华强和王明伟的分工协调下密切协作、吃苦攻关，先后突破了受体表达量低、蛋白安稳性差和复合物构成难等技能瓶颈，获得了长效配体LA-PTH与PTH1R及Gs蛋白结合的复合物，并解析了其三维结构。

  这是初次报导的全长激活状态PTH1R的立体结构，以及首个处于长时激活状态下的GPCR三维结构，并一起阐明晰继续激活时细胞内环磷酸腺苷（cAMP）信号的传导机理。因为复合物结构的高分辨率，科研人员还意外发现了许多有序摆放的脂质和胆固醇分子围绕在受体跨膜区，此现状或许具有安稳受体构象的效应。

  既往研讨估测，内源性配体经过“两步形式”结兼并激活B类GPCR。但是，人们对配体怎么从受体上解离却知之甚少。甲状旁腺激素既能快速激活其受体，又可敏捷解离。科研人员凭借长效激动剂延长了其在受体上的停留时间，随后经过精巧详尽的三维分类技能捕捉到了配体从受体上解离的进程。该研讨成果增进了咱们对B类GPCR分子辨认机制的知道。（经济日报记者 沈则瑾）