李志辉 美国内分泌外科医师协会《继发性和三发性甲状旁腺功能亢进外科处理指南》解读

  李志辉 美国内分泌外科医师协会《继发性和三发性甲状旁腺功能亢进外科处理指南》解读

  整体而言，美国内分泌外科医师协会的《继发性和三发性甲状旁腺功能亢进外科处理的指南》是基于循证的指南，该指南直击肾源性SHPT和THPT外科手术领域，强调为患者提供循证个性化的外科手术治疗。

  美国内分泌外科医师协会《继发性和三发性甲状旁腺功能亢进外科处理指南》解读

  李志辉，主任医师，博士生导师，四川大学华西医院甲状腺外科科室主任、甲状（旁）腺疾病研究室主任。主要是做甲状腺疾病和甲状旁腺疾病的外科治疗，其中晚期甲状腺癌的外科治疗和甲状旁腺功能亢进的综合诊治处于国内领先水平。目前负责国家和省部级科研项目6项，在Nature Communication、Science Advance等国际期刊和国内期刊上发表学术论文60 余篇；参与并获得教育部科学技术进步一等奖1项，中华医学会科学技术进步三等奖1项。现任中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会甲状腺分会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会甲状腺分会青年委员会主任委员、中国抗癌协会甲状腺分会常委、中国研究型医院甲状旁腺及骨代谢专业委员会常委、中国研究型医院甲状腺疾病专业委员会常委、《中华内分泌外科》和《中国普外基础与临床杂志》编委、四川省医师协会甲状腺外科专业委员会候任主任委员、四川省医师协会甲状旁腺疾病MDT学组组长。

  继发性和三发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾脏病患者，特别是终末期肾脏病患者常见的并发症。外科手术是重要的治疗方式之一。美国内分泌外科医师协会《继发性和三发性甲状旁腺功能亢进外科处理指南》是首部循证肾性继发性甲状旁腺功能亢进和三发性甲状旁腺功能亢进的外科手术指南。该指南由继发性和三发性甲状旁腺功能亢进领域的10位专家推荐形成指南，强调为患者提供循证个性化的外科手术治疗。笔者就外科手术指征、影像学检查、术前和围手术期护理、围手术期的相关评估和处理、术中甲状旁腺激素监测等内容做了解读。

  美国内分泌外科医师协会关于《继发性和三发性甲状旁腺功能亢进外科处理指南》[1]是首部循证肾性继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）和三发性甲状旁腺功能亢进（tertiary hyperparathyroidism，THPT）外科手术的指南（后文简称指南），于2022年9月在Annals of Surgery杂志上发表。该指南涵盖了1985年至2021年1月1日期间的441篇重点参考文献，由SHPT和THPT领域的10位专家推荐形成指南，强调为患者提供循证个性化的外科手术治疗。指南共包括9个方面 ［病理机制与流行病学、初始评估（手术指征）、影像学检查、术前和术中的护理、手术计划、甲状旁腺切除术、辅助措施、预后和再手术］的50条推荐和3条临床提示。

  在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）早期甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的升高是代偿性的，后期就变成病理性的，患者会伴有高钙血症、肾性骨病、心血管疾病等并发症。在CKD 3期患者中约40%的患者有肾源性甲状旁腺功能亢进（后文简称甲旁亢），CKD 4期中约有82%，在CKD 5期中几乎是所有患者均存在肾源性甲旁亢[2]。在肾源性甲旁亢的诊断方面，指南同意改善全球肾脏病预后组织（the Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）的2017年指南[3]中关于2～9倍作为CKD患者PTH控制范围的推荐，并展示了最新的透析预后与实践模式研究（the Dialysis Outcomes and Practice Patterns，DOPPS）的结果[4]：当PTH600 pg/mL，血液透析患者的死亡率风险比是1.22（1.13，1.32）。

  在内科药物治疗方面，指南同样推荐CKD 5D期的患者需要降PTH治疗。拟钙剂、骨化三醇或维生素D类似物，或拟钙剂与骨化三醇或维生素D类似物的联合使用均可作为初始治疗的选择（推荐3-1，强推荐，中等强度证据）。作为治疗的另一个重要手段，该指南重点介绍了外科手术相关的循证推荐。笔者就外科手术指征、影像学检查、术前和围手术期护理、围手术期的相关评估和处理、术中PTH（intraoperative parathyroid hormone，ioPTH）监测等内容做了解读，并与国内专家共识[5]进行比较。

  内科药物医治抵抗指的是使用拟钙剂或其他药物治疗后，无论是不是因为药物无效或药物副作用而停用，PTH不能控制在正常参考值的9倍以内。指南罗列了药物治疗抵抗患者行甲状旁腺切除术（parathyroidectomy，PTX）的潜在适应证：① 不能控制的高钙或高磷血症；② 钙化防御或系统性的严重的骨外钙化；③ 皮质骨骨折；④ 肢端肌肉衰弱，骨或关节疼痛影响生活品质；⑤ 不能控制的瘙痒导致皮损和（或）影响生活品质；⑥ 临近肾移植，有移植后严重高钙血症风险的患者。

  PTX在SHPT患者中有潜力降低心血管死亡和全因死亡率。药物医治失败的患者、伴有甲旁亢并发症、或更愿意外科治疗者应该推荐进行PTX（推荐3-2，弱推荐，中等强度证据）。在THPT患者中，PTX推荐在肾移植术后12个月内实施（推荐3-3，强推荐，低质量证据），以更好地保护移植肾功能。同样，PTX也是THPT伴高钙血症患者的治疗选择，因此，在透龄长或肾移植术后患者中应思考（推荐3-4，强推荐，低质量证据）。

  颈部超声应该用于评估并存的甲状腺病理状况（推荐4-1，弱推荐，低质量证据）。单中心研究[6-8]显示在SHPT甲状旁腺手术患者中，伴甲状腺癌的患者占6.5%～36.0%，甲状腺结节或甲状腺肿占51.7%～64.0%；在THPT中甲状腺癌占2.2%。需引起临床的关注，术前做好甲状腺彩超检查，必要时对术前甲状腺穿刺活检标本进行PTH或分子表达谱的检测，以排除甲状腺内异位甲状旁腺。

  术前影像学检查对于预期解剖位置的甲状旁腺腺体的定位上作用有限（意义不大），但是对于异位的甲状旁腺腺体是有益的（推荐4-2，强推荐，低质量证据）。

  甲旁亢手术需要术前与患者进行标准的知情同意和商议，需要来自多学科的协作并进行危险分层评估。

  针对肾源性甲旁亢患者，术前应该对患者的AKI风险、透析治疗和心血管风险进行详细的评估（表1）。

  针对肾源性甲旁亢，手术包括甲状旁腺次全切除术、甲状旁腺全切除+自体移植术，或甲状旁腺全切除不自体移植手术等，可根据患者的透析状态、肾移植意愿，以及是SHPT还是THPT进行个体化的选择（表3～6）。

  整体而言，外科手术的术式选择等问题，要根据患者是SHPT还是THPT，并结合患者的真实的情况，将每一台手术的风险与患者获益整合进行个体化地选择。指南提倡尊重外科医生的个人意见。

  ioPTH监测虽已常规开展，但仍有部分医师不使用，或仅在二次手术的患者或仅因科研的目的使用。国内专家共识认为甲状旁腺切除后 20 min检测 PTH 较术前下降80%可终止手术，指南推荐见表7。

  甲旁亢的其他术中辅助和非外科方法有：术中超声、术中冰冻切片、甲状旁腺抽吸、放射性探针引导、荧光成像、喉返神经监测、基于能量的血管密闭装置、远程访问方法、经皮乙醇注射或乙醇消融、热消融和冷冻消融。指南推荐在接受甲状旁腺全切除术的患者中应考虑低温贮藏（推荐6-16，弱推荐，低质量证据）。

  PTX手术的总体术后并发症发生率为3.8%～15.1%[9-12]。术后常常要多学科协助、术后会诊和随访。患者术后住院时长为4～10 d，25%的患者入住ICU；肾移植术后患者的住院时间短，为2.2～3.2 d。有报道，PTX手术患者的住院期间死亡率以前约3.2%，随技术的进步，最近降至0.8%；30 d死亡率为1.1%～1.5%，90 d死亡率为2%，1年死亡率为10%，3年死亡率为12%[13]。患者30 d的再入院率为4%～17%（原发性甲旁亢通常小于1%）[1, 9, 14]，再入院的根本原因是低钙血症和电解质紊乱。

  在PTX术后的骨饥饿过程中，骨形成会导致低镁、低磷、低钙和高钾血症。若需要，口服和静脉钙补充剂应该用于术后低钙血症的治疗。术后骨化三醇也应该使用，并停用拟钙剂（推荐8-1，强推荐，低质量证据）。静脉钙补充剂通常是在患者血钙低于1.75或低于2 mmol/L开始使用。术后一过性低钙血症患者的发生率为15%～59%[15-17]，永久性低钙血症的发生率为0%～27%[18-19]。国内专家共识建议对于具有术后严重低钙血症等危险因素、需要大剂量静脉补钙的患者，可通过深静脉输液以避免钙剂外渗造成局部皮肤坏死等并发症。

  外科医师应告知患者永久性甲状旁腺功能减退的风险（推荐8-2，强推荐，低质量证据），其发生率可高达9.2%～10%[16, 18]。患者可能终身需要钙剂和骨化三醇的补充治疗。

  喉返神经的损伤并发症发生率为0～15.5%[10, 16, 18]。喉返神经的永久性损伤发生率更低，有些病例为0，最高只有2.1%[10, 16, 18]，但是术前仍需和患者进行充分的沟通。

  出于术后颈部血肿的风险，患者术后应该进行监测。监测的时长取决于临床情况（推荐8-3，强推荐，低质量证据）。术后血肿需要手术再处理的比例为0.0%～2.1%[10, 16]，在接受抗凝治疗患者中为2.8%～5.7%[20-21]。

  PTX术后心血管事件发生率约为1.3%[10]。因脑血管事件/短暂性脑缺血住院的患者人数有增加。有研究发现，次全切除患者的心血管事件发生率比全切除患者低（14.0%比29.0%）[23]，SHPT患者术后心血管相关死亡率为1.8%～7.5%[10, 24-25]，THPT患者为2.8%[21]。但是4～6年长期随访的多个方面数据显示，手术患者的心脑血管疾病发病率与非手术组相比是降低的，证实了PTX手术在心血管方面的长期获益。

  一般判定PTH持续升高或疾病复发的时间节点为6个月。在甲状旁腺全切除+自体移植的患者术后PTH大于正常高限视为PTH持续升高；在其他术式定义为PTH300 ng/L（术后即刻）、PTH 200 ng/L（6个月内有3次）或 PTH 240 pg/mL（术后6个月内）。复发的定义是：PTH水平超过正常高限3倍并伴有碱性磷酸酶的升高，或PTH持续高于200、300、600 pg/mL不等。如果有高钙血症，则提示THPT的PTH持续升高或疾病复发。

  持续的SHPT是指血清PTH水平术后不能降到一个特定的阈值，而复发的SHPT是术后初始PTH是下降的，至少术后6个月PTH上升。持续和复发的THPT是指在PTH水平升高的基础上有高钙血症（临床提示9-1）。持续的甲旁亢是由于未切除的甲状旁腺腺体，而复发的甲旁亢是由于残余腺体或甲状旁腺细胞的生长（临床提示9-2）。SHPT再手术后治愈目前还没有被普遍接受的定义。指南对于术后PTH 持续升高或疾病复发的处理推荐，见表8。

  有1项研究[26]提到再手术术中PTH监测的靶目标是10 min PTH下降50%，并且15 min PTH下降60%。再手术的手术并发症和手术失败率较初次手术增高。

  整体而言，美国内分泌外科医师协会的《继发性和三发性甲状旁腺功能亢进外科处理的指南》是基于循证的指南，该指南直击肾源性SHPT和THPT外科手术领域，强调为患者提供循证个性化的外科手术治疗。相较于国内专家共识，该指南对THPT手术原则展开了更详细的推荐，对国内甲状腺外科医师和内分泌/肾内科医师均有非常大的借鉴意义。该指南部分的推荐强度和证据强度较低，尚待更多的、设计更好的多中心、前瞻性临床试验结果来丰富和补充。